Unum瞄准实体瘤发力，抗体偶联T细胞受体(ACTR)挑战传统CAR丨医麦黑科技
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2019年11月5日/医麦客 eMedClub/--总部位于马萨诸塞州剑桥的生物医药公司Unum Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发可治疗广泛癌症患者的治愈性细胞疗法。2018年3月，该公司正式登陆纳斯达克，募集资金近7000万美元。
11月4日，Unum公司宣布了一项战略转移，计划将重点放在针对实体肿瘤和支持平台能力的抗体偶联T细胞受体(ACTR)和Bolt-On嵌合受体(BOXR)候选产品上。
Unum总裁兼首席执行官Chuck Wilson博士表示：“我们拥有独特的优势，可以应对治疗实体瘤的挑战，现在是时候集中精力开展工作了，最近我们在血液学环境中验证了ACTR技术，并从BOXR1030(BOXR平台的第一个候选产品)中获得了临床前数据。ACTR技术可实现针对肿瘤攻击的选择性T细胞靶向，而BOXR平台则有可能克服实体肿瘤的免疫抑制，这是限制细胞疗法有效性的根本挑战。”
两大技术平台
实体瘤代表了现有细胞疗法的最大未满足医学需求，Unum的目标是通过其抗体偶联T细胞受体(ACTR)平台更选择性地靶向实体瘤，并通过其Bolt-On嵌合受体(BOXR)平台改善实体瘤微环境中的T细胞功能。
抗体偶联T细胞受体(ACTR)平台
抗体偶联T细胞受体(ACTR)最初是由CAR-T细胞疗法的早期先驱之一Dario Campana博士发现的，他也是该公司的科学创始人。Unum已将Dario的发现转化为治疗平台。ACTR将T细胞的肿瘤杀伤能力与共同施用的抗体的肿瘤靶向能力联系起来，使得ACTR T细胞疗法具有高度选择性、持久性和可控性。
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ACTR的胞外部分来自CD16(CD16是一种能够结合抗体Fc结构域的免疫细胞受体)。就其本身而言，ACTR T细胞不能直接识别肿瘤细胞；而当靶向肿瘤的抗体参与时，抗体结合肿瘤细胞表面，从而使ACTR T细胞识别肿瘤细胞。
Bolt-On嵌合受体(BOXR)平台
Unum的Bolt-On嵌合受体(BOXR)平台建立于两年前，其目的是发现可以与嵌合靶向受体共表达的新型转基因，通过整合“bolt-on”转基因来克服实体瘤微环境对T细胞攻击的抗性，从而改善T细胞在实体肿瘤微环境中的功能。
作为其针对实体瘤的战略转变的一部分，Unum计划将扩大其BOXR平台功能，旨在：
（1）扩大其专有BOXR库中的生物学机制和转基因的范围；
（2）使BOXR bolt-on应用于广泛的免疫细胞治疗，包括自体和异体方法；
（3）将新的BOXR产品候选产品推向临床。
血液肿瘤候选产品的开发不顺
今年7月，美国FDA对ACTR087联合利妥昔单抗(Rituxan)治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1期ATTCK-20-2研究进行了临床搁置(clinical hold)。原因是由于患者经历严重的神经毒性和巨细胞病毒感染以及危及生命的呼吸困难。随后，Unum股价在纳斯达克市场下跌超过15％。
这不是ACTR087出现的第一次安全性问题，去年的IPO文件披露了ATTCK-20-2研究中有两名高剂量组患者死于与ACTR087相关的死亡，一例死于严重CRS，另一例死于神经毒性。FDA在2017年12月对该试验进行了临床搁置，2018年2月才放行。
此外，Unum及其合作伙伴Seattle Genetics公司已暂停ACTR087联合SEA-BCMA治疗多发性骨髓瘤的另一项1期试验(名为ATTCK-17-01)的进一步剂量递增，等待对该方案的进一步审查。在该项试验中，截至目前，ACTR087给药后无剂量限制毒性(DLTs)报告，迄今未观察到细胞因子释放综合征(CRS)或神经事件的严重不良反应。
与裸露的抗CD20抗体(如利妥昔单抗)相比，细胞疗法可引起更强大的T细胞募集，因此毒性往往更明显。
Unum公司在2018年11月曾表示，它已经取消了ACTR087的优先权，转而支持ACTR707计划，但至关重要的是，第二种构建体仍然依靠利妥昔单抗将T细胞引导至肿瘤。
现在，Unum更新了1期ATTCK-20-03试验的最新结果，该试验正在评估ACTR707联合利妥昔单抗治疗复发/难治性NHL的安全性和有效性。截至2019年10月分析，队列4中的六名患者(80M ACTR707+ T细胞)中有两名获得了首次缓解评估的完全缓解，队列1至4中的完全缓解率为40％(20位患者中的8位)。在8名获得完全缓解的患者中，4名在随访6个月时仍完全缓解，2名仍完全缓解但尚未达到6个月时间点进行评估，2名在6个月时间点之前进展。
在队列1至4中，ACTR707与利妥昔单抗联合耐受性良好。截至2019年10月截止日期，未发现DLTs、CRS不良事件和包括神经毒性在内的严重神经系统不良事件。进一步的结果将在2019年12月7日至10日举行的美国血液学会(ASH)年会上公布。Unum计划在试验中增加2个队列(每个队列3到4名患者)，将最大剂量提升至1.8亿ACTR707+ T细胞。
随着患者筛查和计划给药的进行，Unum计划在2020年报告这一剂量增加的初步结果。相对于目前可用的和正在开发的其它治疗方法，ACTR707的疗效和安全性数据决定该计划是否能在2020年推进到扩大剂量队列和潜在的关键研究中。
实体瘤计划亮点
目前，Unum已将重点放在开发实体肿瘤的治疗方法上。
1期ATTCK-34-01试验正在评估ACTR707联合曲妥珠单抗治疗晚期HER2+实体瘤的安全性和有效性。目前，五个临床站点正在进行第一阶段试验的患者招募。Unum预计将在今年年底前报告首个剂量组患者的初步安全性数据，并在2020年报告多个剂量组的安全性和临床反应数据。
BOXR1030是Unum从其BOXR平台上选择的第一个候选产品，其共表达磷脂酰肌醇蛋白糖3(GPC3)靶向嵌合抗原受体(CAR)和“bolt-on”转基因谷氨酰胺-草酰乙酸转氨酶2(GOT2)，通过促进T细胞代谢来改善T细胞在实体瘤微环境中的功能。
临床前研究已经确定了BOXR1030的“bolt-on”转基因的作用机制，该公司将在2019年11月6日至10日举行的癌症免疫治疗协会(SITC)会议上公布更多细节。基于最近的进展，Unum计划在2020年晚些时候提交BOXR1030用于治疗GPC3+实体瘤的临床试验申请。
结语
现如今，免疫细胞疗法在实体瘤领域的每一小步都有可能成就传奇。尽管如此，早期测试阶段的安全性仍是值得关注的主题。
目前，Unum公司的治疗策略有望将单一细胞产品应用于多种肿瘤，但仍然需要采集患者自体细胞，未来的异体策略或许能使“批量生产”适用于广泛癌症的细胞疗法成为可能。
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